Sau khi hoàn tất việc trang bị, Shelton lên đường vào ngày 21 tháng 4, 1944 để cùng tàu chị em Edmonds (DE-406) chạy thử máy huấn luyện tại khu vực Bermuda, và sau khi hoàn tất nó quay trở lại Xưởng hải quân Boston để sửa chữa sau chạy thử máy từ ngày 25 tháng 5 đến ngày 15 tháng 6. Được điều động sang khu vực Mặt trận Thái Bình Dương, nó khởi hành từ Boston vào ngày 16 tháng 6, lần lượt đi qua New York, Hampton Roads và Balboa, Panama trước khi đi đến San Diego, California vào ngày 6 tháng 7. Nó tiếp tục lên đường vào ngày 15 tháng 7 để đi sang quần đảo Hawaii, đi đến Trân Châu Cảng vào ngày 20 tháng 7.[1]

Rời Trân Châu Cảng vào ngày 26 tháng 7, Shelton hộ tống một đoàn tàu vận tải đi sang Eniwetok, đến nơi vào ngày 6 tháng 8. Tại đây nó được điều sang thành phần hộ tống cho Lực lượng Đặc nhiệm 57, bao gồm năm tàu sân bay, để đi đến Seeadler Harbor tại quần đảo Admiralty. Sau khi đến nơi vào ngày 13 tháng 8, nó hoạt động tại chỗ cho đến khi được điều sang Lực lượng Đặc nhiệm 77 trực thuộc Đệ Thất hạm đội, là Lực lượng Tấn công Morotai. Con tàu đang ở ngoài khơi Morotai vào ngày 3 tháng 10, bảo vệ cho các tàu sân bay hộ tống Fanshaw Bay (CVE-70) và Midway (CVE-63), khi đơn vị bị tàu ngầm Nhật Bản RO-41 tấn công, với chủ đích nhắm vào các tàu sân bay, nhưng bị trượt và hướng đến chiếc tàu hộ tống khu trục.[8][9][1]

Phát hiện ra quả ngư lôi ở khoảng cách 1.500 yd (1.400 m), Shelton cơ động để né tránh nhưng lại trúng quả thứ hai vảo chân vịt bên mạn phải, gây hư hại nặng và ngập nước. Tàu hộ tống khu trục chị em Richard M. Rowell (DE-403) đi đến để cứu vớt thủy thủ đoàn và tìm cách kéo Shelton, nhưng nó lật úp và đắm tại tọa độ 2°33′B 129°18′Đ / 2,55°B 129,3°Đ / 2.550; 129.300. Mười ba thành viên thủy thủ đoàn đã thiệt mạng cùng con tàu.[1]

Tên của Shelton được cho rút khỏi danh sách Đăng bạ Hải quân vào ngày 27 tháng 11, 1944.[1][2][7]